桥式-[5+2]反应(Bridged-[5+2] Reaction) 

     七元环广泛存在于活性天然产物和药物分子中（图1），但其合成在有机合成领域一直都是非常具有挑战性的课题。这主要是由以下几个原因所致：当用传统的分子内关环策略合成七元环（以及八元和九元环等中环体系）时，反应的活化熵和反应过渡态中存在的跨环张力对反应不利。因此，通过分子内关环策略对七元环进行合成时往往产率低下。烯烃关环复分解反应是一种较为有效地构建七元环的策略，但该反应对反应底物中进行成环的两种烯烃的构象有较为严格的要求，从而也限制了该反应在合成七元环中的应用。金属催化的环加成反应为七元环的合成提供了解决途径，这些反应通过氧化加成、不饱和烃的插入、还原消除等步骤可以实现中环体系的构建，同时避免或减少了分子内关环策略中不利的熵效应和跨环张力作用。目前国际与国内有许多杰出的课题组在积极探索研究金属催化的环加成反应来合成七元环，但成功的例子不多。

图1.含有七元环骨架的天然产物

早在1995年，Wender课题组就已经报道了乙烯基环丙烷（VCP）与炔烃的分子内[5+2]反应来构建5,7-并环（图2a）。随后Wender课题组将该反应扩展到分子间的[5+2]反应，并发现烯烃、联烯均可作为2π组分与乙烯基环丙烷发生[5+2]反应。Trost、Louie、Füstner以及Strand小组进一步发展了该方法学，通过使用其他的金属催化剂（Ru、Ni、Fe以及Ir）构建了5,7-并环。2015年，张俊良课题组使用乙烯基吖丙啶作为五原子组分，与炔烃发生[5+2]反应合成了azepine骨架（图2b）。唐维平教授则发现3-酰氧基-1,4-烯炔可以在铑催化下发生重排，这种底物作为一种新的5C组分与烯烃以及炔烃发生[5+2]环加成反应（图2c）。

图2.使用过渡金属催化的[5+2]反应来构建七元环的方法学

     2008年77779193永利集团的余志祥课题组发展了一种基于顺式-2-烯-乙烯基环丙烷（cis-2-ene-VCPs）的分子内[5+2]反应来构建七元碳环（J. Am. Chem. Soc.,2008, 130, 7178，图2d）。但该方法有一定的局限性，反应的普适性不够理想，仅有几种底物报道。最近，该课题组的研究生柳成航将以往顺式-2-烯-乙烯基环丙烷底物中作为二碳组分的烯烃换成联烯，新的底物顺式-2-联烯-乙烯基环丙烷（cis-2-allene-VCPs）在铑催化剂的作用下发生了一种新型的合成七元桥环产物的[5+2]反应（图3），而不是原来所期望的常规的[5+2]反应。余志祥课题组称该反应为桥式-[5+2]反应（Bridged-[5+2] Reaction）。相关论文发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed. 杂志上：“Rh(I)-Catalyzed Bridged [5+2] Cycloaddition of cis-Allene-vinylcyclopropanes to Synthesize Bicyclo[4.3.1]decane Skeleton”heng-Hang Liu and Zhi-Xiang Yu,* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8667.

     研究发现桥式-[5+2]反应的底物普适性较好，对于联烯的末端修饰两个取代基的底物均能够以很好的产率得到新型的桥式[5+2]反应的产物。而联烯的末端若仅有一个或者没有取代基，反应则难以发生。余志祥课题组认为在这种情况下铑催化剂会与外侧位阻较小的双键配位，从而使反应难以发生。这种“末端甲基效应（terminal methyl effect）”曾被Houk和Wender详细研究，并在之前很多关于联烯的研究中也被观察到。除了NTs桥的底物之外，NNs、NBs、NMs桥的底物也均能发生这种新型的桥式[5+2]反应。在以上的这些反应中，均只分离得到桥式的[5+2]反应产物。但是当底物的乙烯基环丙烷（VCP）部分存在取代基时，除了桥式的[5+2]反应产物，常规的[5+2]反应产物也能分离得到。

      为了研究该反应的机理以及探讨得到新型桥式[5+2]反应产物的机制，余志祥课题组进行了DFT计算（图4）。通过量子化学计算，他们发现如果进行常规的[5+2]反应，在插入的步骤，联烯部分与乙烯基环丙烷部分存在较大的空间位阻（ΔG^≠= 17.5 kcal/mol）。而改变联烯的插入方向时，联烯远离乙烯基环丙烷部分，反应的空间位阻会变小（ΔG^≠ = 14.3 kcal/mol），从而使反应朝向桥式[5+2]反应的方向进行。

图 4.桥式- [5+2]和正常[5+2]反应的竞争（DFT计算结果）

     总之，这种桥式-[5+2]反应是传统[5+2]反应研究中的一个突破性进展，为合成含有七元环的桥环化合物提供了一个新思路。