余志祥课题组发展[4+2]反应并对反应机理进行研究

发展新反应来实现有机分子中广泛存在的六元环的高效合成，一直以来都是有机化学研究的重要课题之一。其中，最为著名且常用的反应是Diels-Alder反应，这一反应也获得了1950年诺贝尔化学奖。但不同分子的取代千差万别，立体化学也不一样，有机化学家们仍然需要发展新的反应来高效合成不同的六元环结构。

余志祥课题组的研究方向之一就是发展新型成环反应，为化学家合成各种分子提供合成工具。他们课题组发展了用于六元碳环合成的[5+1]、 [5+1]/[2+2+1]和[3+2+1]反应。其中的[3+2+1]反应采用铑作为催化剂，乙烯基环丙烷作为三碳组分，烯烃或炔烃作为二碳组分，一氧化碳作为一碳组分，可以用来合成不同取代的六元碳环。这一反应已经在galanthamine（J. Org. Chem. 2015, 80, 1952）、gracilamine（J. Org. Chem. 2016, 81, 6757）、α-agarofuran（Org. Lett. 2010, 12, 2528）、clovan-2,9-dione（Org. Lett. 2017, 19, 6040 & Org. Lett. 2022, 24, 5902）、ent-kaurane diterpenoids（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2238，化学院雷晓光课题组成果）等多种天然产物和药物活性分子的合成中得到应用（图1）。[3+2+1]反应一个较为遗憾的地方是该反应至今还没有发展出其不对称催化版本，一般只能通过底物的手性基团进行诱导来实现光学活性环加成产物的合成。

图1. 余志祥课题组发展的[3+2+1]反应及采用该反应合成的天然产物分子

最近，余志祥课题组发展了该[3+2+1]的一个全新的版本，即铑催化的[4+2]反应（图2， J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469）。他们采用乙烯基环丁酮（可以认为是乙烯基环丙烷和一氧化碳的等价物）作为四碳组分，炔烃作为两碳组分，由一价铑与路易斯酸协同催化来构筑5/6并环或6/6并环体系。该[4+2]反应是通过在环丁酮2-位引入乙烯基取代作为导向基诱导铑对环丁酮的碳-碳键活化，同时酮羰基可以与路易斯酸配位，进一步活化环丁酮的碳-碳键。这一协同催化模式选择性切断羰基与季碳中心之间的碳-碳键，不仅成功地构建六元环系，还成功拓展到烷基及多种电子效应的芳基上，大部分底物都具有中等到良好的收率，对氰基，酮羰基，酯基及酰胺等官能团具有良好的兼容性。[4+2]反应可以使用手性的环丁酮，并在反应中将底物的手性传递到最终产物，从而构建具有桥头手性季碳中心的双环产物。该[4+2]反应中的乙烯基也可以进行多取代，这大大拓展了反应的应用范围。

图2. 余志祥课题组发展的[4+2]反应及底物适用范围（图片来自JACS）

基于视觉动力学分析和DFT计算（具体细节请参考文章），作者提出了图3所示的机理。催化活性物种A由反应循环之外的二聚体休眠态解离生成。然后，通过TS-OA发生氧化加成过程，这一步被认为是反应的决速步，随后底物中的炔配位后生成B。经过配位炔的迁移插入、还原消除和催化剂转移，最终形成环加成产物2。其中ZnCl2（或ZnI2）被认为具有促进C−C的活化和原位生成活性阳离子铑的作用。

图3. 基于动力学研究和DFT计算所提的反应机理（图片来自JACS）

该研究工作是在余志祥教授指导下由课题组的博士研究生张管宇、张攀及李冰文作为共同第一作者完成的，刘康博士和李俊博士在该研究的前期探索中做出了重要贡献。感谢国家自然科学基金委、北京分子科学国家研究中心的资助和永利集团高性能计算平台的支持。

Dual Activation Strategy to AchieveC−C Cleavage of Cyclobutanes: Development andMechanism of Rh and Zn Co-catalyzed [4 + 2] Cycloaddition ofYne-Vinylcyclobutanones.

Guan-Yu Zhang, Pan Zhang, Bing-Wen Li, Kang Liu, Jun Li, and Zhi-Xiang Yu J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469.