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Nat Biomed Eng|刘志博团队与郭子建团队合作报道放疗响应的顺铂类前药

作者:     来源:     发布日期:2024-07-20

  2024年7月19日,永利集团刘志博团队与南京大学郭子建团队合作在《Nature Biomedical Engineering》上发表题为“Radiotherapy-triggered reduction of platinum-based chemotherapeutic prodrugs in tumours”的研究工作。

 

  刘志博教授团队致力于放射性药物与放疗响应药物的研究,开发了放疗特异性响应的前药。郭子建教授团队致力于生物无机化学的研究,开发了新型含铂、金、铱等抗癌药物。研究团队结合两个课题组的专长,从临床问题出发,发展出放疗在肿瘤中特异性激活Pt(IV)化疗前药的精准化疗技术,为临床放疗与化疗联合使用提供了“1+1>2”的转化方式。同时,该策略被应用于设计新一代抗体偶联药物(ADC)连接子,提出了解决脱靶毒性与耐药逃逸等问题的新方法。

 

  

 

  中国每年因癌症而死亡的人数高达250万,是70岁以下人群的首要死因。在癌症治疗时,患者通常需要接受放化疗联合治疗,其中放疗联合铂药更是一线治疗的常用手段。然而,铂药的系统毒性,与肿瘤辐射抵抗等因素已成为制约临床放化疗发展的关键问题。为解决这一临床中的实际问题,同时受到金属离子和配合物可以被高能射线下还原所启发,研究者提出并验证了Pt(IV)配合物经X射线还原可以释放出两个轴向配体,并形成Pt(II)配合物,且此反应迅速且高效(图2)。

 

  

  图2. 金属离子和金属配合物可以广泛被临床相关剂量的X射线还原。

 

  研究团队利用Pt(IV)前药被X射线激活释放Pt(II)抗癌药的化学性质,设计并研究出低毒性和良好药代动力学的前药oxaliPt(IV)-(OAc)2用于铂药适用的癌症治疗。OxaliPt(IV)-(OAc)2联合X射线治疗对肿瘤抑制效果,显著优于临床使用的Pt(II)药物联合X射线治疗,却没有增加副作用(图3)。

 

  

  图3. 放疗激活Pt(IV)前药释放Pt(II)抗癌药物实现了对肿瘤的治疗。

  

  2023年,中国新增了140条ADC的临床管线,然而其毒性和耐药性等严峻挑战依然普遍存在,仍然需要增强ADC的稳定性并提高毒素载荷利用率。研究者基于Pt(IV)配合物在X射线照射下释放两个轴向配体的特性,设计了以Pt(IV)为连接子的ADC。研究表明,oxaliPt(IV)-ADC在肿瘤处稳定,并可通过放疗激活释放有效载荷。OxaliPt(IV)-ADC联合X射线在多种肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长,且未表现出明显副作用(图4)。

 

  

  图4. 放疗激活以Pt(IV)为连接子的ADC,实现了肿瘤的抑制。

  

  该研究立足于临床问题,采用常见的放疗方式,有效解决了广泛使用的临床化疗药物——铂类药物的毒副作用,并提升了治疗效果,实现了减毒增效的临床目标。传统Pt(IV)前药与放疗相结合的治疗方案在临床中意义重大,实施难度低,阻力小,具有快速进入临床应用的潜力。在迅速发展的ADC领域,Pt(IV)连接子作为新一代更精准、更稳定的条件激活连接子,使得Pt(IV)连接子ADC在利用成熟抗体模块与载荷模块的同时,能够瞄准新适应症和差异化靶点。

  

  该研究的第一作者是77779193永利集团2021届博士毕业生傅群峰博士,现在于斯坦福大学进行博士后研究,通讯作者为永利集团/北大-清华生命科学联合中心/昌平实验室刘志博教授和南京大学郭子建教授。这项工作得到了77779193永利集团、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室、国家自然科学基金、中华人民共和国科学技术部、北京市自然科学基金、江苏省自然科学基金和南京大学优秀科研项目的资助。高毅勤、肖云龙为该工作的机理研究提供了重要支持,同时感谢翟茂林、李久强、朱光宇、张俊龙、林坚、刘志伟、陈鹏、李月敏、邵峰等提供的建议、意见与帮助,感谢永利集团分析测试中心的支持。

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