天然产物因其结构的独特性与多样性，一直以来都是药物研发的重要宝库。双苄基异喹啉类生物碱作为一种具有多种重要生物活性的植物天然产物，备受关注。在此前的工作中，雷晓光团队与合作者发现该家族天然产物蝙蝠葛苏林碱（daurisoline）及其衍生物（Dau-d4）能够特异性抑制菌源二肽基肽酶4（DPP4），改善糖耐量异常，从而对二型糖尿病具有潜在的治疗效果（Science, 2023, 381, eadd5787）。由于该类天然药物分子从植物中分离提取困难，自然来源有限，因此只有开发出高效的合成制备方法才能帮助推进后继的创新药物开发。

　　2024年9月21日，永利集团雷晓光团队在《Angew. Chem. Int. Ed.》杂志上发表了题为“Concise and Modular Chemoenzymatic Total Synthesis of Bisbenzylisoquinoline Alkaloids”的研究工作，创新性地利用化学酶法策略，高效完成了多种结构多样的双苄基异喹啉类生物碱的不对称合成，为该类天然产物进一步的药物开发和利用奠定了基础。

图1 双苄基四氢异喹啉生物碱的化学酶法全合成

　　前人对该家族天然产物的合成多依赖于Noyori不对称氢化反应和辅基帮助的不对称Pictet–Spengler反应或烷基化反应，以建立C1/C1'的立体化学，这往往需要多个步骤来合成前体。而有机小分子催化的不对称Pictet–Spengler反应通常需要提前保护氨基。相比之下，酶催化反应因其高选择性和高效性，已成为构建复杂天然产物和小分子的有力工具，并在与传统化学方法相结合的化学酶法合成策略中得到了广泛应用。雷晓光团队受双苄基四氢异喹啉生物碱的生源合成路径启发，开发了对该家族天然产物的高效化学酶法合成。通过酶催化的Pictet–Spengler反应、串联酶催化的区域选择性氧甲基化反应以及多样的化学官能团化反应，完成了多种苄基四氢异喹啉单体的克级制备，这也是首次将酶催化的Pictet–Spengler反应运用于大规模化学合成中。团队通过优化分子间Ullmann偶联反应，大大提高了反应效率，从而完成了五个不同取代、不同连接方式（头-尾，尾-尾）的线性双苄基四氢异喹啉生物碱的合成。与此同时，团队利用仿生苯酚氧化二聚反应，选择性的合成高位阻的富电子C8-O-C7’芳基醚键，随后进行分子内的Suzuki–Miyaura多米诺反应或Ullmann偶联反应， 首次实现了三种大环双苄基异喹啉生物碱（包括ent-isogranjine, tetrandrine 和O-methylrepandine）的对映选择性全合成。该工作以5至7步总计完成了8个结构多样的双苄基异喹啉生物碱的化学酶法全合成，其中四个为首次全合成，不但彰显了化学酶法策略在合成多种双苄基异喹啉生物碱的巨大潜力，也为该家族天然产物的进一步生物活性研究和药物开发工作奠定了基础。

　　该工作的共同第一作者为雷晓光团队博士后王进博士和赵剑雄博士；新加坡国立大学的访问员工于振扬，雷晓光团队的博士研究生王思远、杨军以及博士后郭富生博士，高磊特聘副研究员也为该工作做出了贡献。雷晓光教授为该工作的通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心、新基石基金会、中国博士后基金，永利集团博雅博士后等项目或单位的资助。雷晓光团队所开展的生物催化与化学酶法合成研究工作也得到了瑞士诺华制药公司的长期资助。

　　文章链接： Concise and Modular Chemoenzymatic Total Synthesis of Bisbenzylisoquinoline Alkaloids https://doi.org/10.1002/anie.202414340

排版：高杨

审核：李玲，彭海琳